비스 포스포네이트(Bisphosphonate)
서재현 통증의학과


비스포스포네이트는 뼈흡수를 억제하는 작용이 강하나 아직 그 기전은 확실치 않다.

미성숙 파골세포의 발달이나 성숙된 파골세포의 기능을 억제하고 주변세포의 화학적 신호를 억제하고 파골세포의 세포자멸사(apoptosis)를 촉진하여 파골세포의 활성도를 약화시키는 것으로 생각된다.

비스포스포네이트제제는 골의 형성및 무기질화에 영향을 주지 않으면서 골의 흡수를 억제하는데 특히 뼈의 흡수가 왕성하게 일어나는 부위에 침착되어 10 여년이란 상당히 오랜 기간 동안을 뼈에 머무를 수도 있다

비스포스포네이드는 조골세포로부터 파골세포를 활성화하는 싸이토카닌의 생성을 억제하는 가능성도 제시된다.

비스포스포네이트는 경구용과 주사용으로 나뉜다.
경구용 비스포스포네이트는 뼈의 무기질 밀도를 증가시키고 골절의 빈도를 줄이지만 장에서 흡수율이 1-5%로 매우 낮은 것과 내성때문에 사용엔 한계가 있다.
경구용 비스포스포네이트는 산성화학적 구조때문에 흡수가 나쁘고(1%이하), 식도자극 의 부작용이 있다.
이러한 이유로 정맥으로 주사하는 비스포스포네이트가 개발되었다.

북미폐경기학회에서는 골다공증지침을 통해 비스포스포네이트가 폐경기 골다공증을 가진 여성에서 일차선택약으로 밝혔다.

비스포스네이트 치료자의 5-10%에서 치료를 해도 골밀도가 감소하지 않았다고 한다.

[ 비스포스포네이트의 적응증 ]

  1. 페경후 골다공증
  2. 스테로이드 유발성 골다공증
  3. 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증
  4. 악성 종양으로 인한 전이성 골질환
  5. 다발성 골질환
  6. 파젯병
  7. 비활동성으로 인한 골다공증
  8. 원인 불명의 골다공증
  9. 류마티스관절염
  10. 부갑상선 기능 항진증

** 알렌드로네이트 Alendronate

    포사맥스(Fosamax ® ):한국MSD, 마빌 ® :유유산업, 아렌드®: 환인제약

  • FDA에서는 골다공증 예방제가 아니고 치료제로 분류
  • 폐경후 골다공증, 스테로이드 유발성 골다공증, 남성 골다공증의 치료에 인정
  • 에스트로젠요법을 하지 못하는 환자나 사용할수 없는 사람에서 이용
  • 폐경기후 골다공증 치료에 가장 먼저 쓰이며 척추골절을 반이상 감소시키고 결과적으로 키가 줄어드는 것을 감소시킨다고 한다.
  • 1800명 여성에서 10%이상 척추나 대퇴골의 골밀도를 증가시키고 새로운 골절을 48%정도 감소 시켰다는 보고도 있다.
  • 폐경후 골다공증을 예방에는 하루 5mg 또는 주 1회 70mg복용
  • 경구투여시 흡수가 잘 되지 않아(1~5%) 아침식사전에 물과 함께 복용한다.

    * 투여방법*

    • 아침식사전에 물 240cc(8oz)와 같이 먹는다.
    • 약을 먹은후 30분내에는 아무것도 먹어서는 안된다.
    • 보통 5mg정도 사용하나 대개 10 mg 정도에도 잘 견디며 고용량에서는 위장관 부작용으로 소화기 장애나 구역, 설사, 식도자극, 식도궤양,복부근육에 통증등이 생길수 있다.
    • 우유나 칼슘, 철분제 및 제산제등은 약제의 흡수를 방해함으로 최소한 1시간이 지난후 복용하도록 추천한다.
    • Fosamax 일일 10mg 투여한것과 일주 70mg 투여군과 비교에서 부작용이나 효과면에서 차이가 적다고하여 주 일회 요법이 권장되기도 한다.
    • 흉통이 있을때는 의사에게 연락해야 한다.(정맥성 색전증,폐부전증 위험)
    • 계속사용해도 골연화증의 위험성은 없다.
    • 알렌드로네이트는 2년 정도 투여후 중단해도 치료전 수준의 급격한 골소실 없이 상대적으로 어느정도 골량을 유지 할수 있었다고 한다.
    • 소화기능 장애의 단점을 보완하기 위해 이반드로네이트제제가 개발되었는데 이는 3개월마다 정주한다.

  •  맥스마빌(유유)
      알렌드로네이트와 활성형 비타민 D제제를 특수 장용정으로 개발한 복합 신약으로서 하루 한알 복용, 칼슘 복용을 하지 않아도 되며 알렌드로네이트 대표적 부작용인 식도염등의 위장장애가 없고 복용후 30분간 눕지 말아야 한다는 제한이 없다.

  • Fosamax Plus D™ (alendronate sodium/cholecalciferol)
    • Fosamax70 mg 과 vitamin D3 2800 IU
    • 폐경기 여성에 적응증
    • 위장이나 소화기계통에 문제가 있는 사람은 주의
    • 일부 식도질환이나 적어도 30분이상 서거나 똑바로 앉아있지 못하는 사람에서는 사용하지 말것
    • 신장질환, 혈중 칼슘치가 낮은 사람, 포사맥스에 알레르기가 있는 사람, 임산부등에는 금기
    • FDA 인정 (2005.4.8. Merck & Co., Inc)

** 리세드로네이트 Risedronate

    Actonel ®, 한독약품/Aventis Pharma

  • pyridinyl bisphosphonate 로서 폐경기 여성이나 corticosteroid에 의한 골다공증에 치료와 예방에 사용하는 새로운 약제
  • 1998년 FDA에서는 처음 Paget 질환에서 골질환에 사용을 인정한 약물로서 최근 골다공증에 이용
  • 1일 5mg이나 일주 35mg 투여
  • Actonel을 1 일 5mg 을 골다공증 폐경 여성에 투여하여 중등증 이상 척추골절 위험을 1년 이내에 70% 감소시킬 수 있으며 척추골절 위험 감소에 대한 효과는 3년 동안 지속되었다는 임상 결과 발표 (미국 골무기질연구학회:ASBMR 2002.9)
  • 제 3세대 골다공증 치료제
  • 부작용 : 간기능장애, 황달

** 에티드로네이트 Etidronate(Didronel)

    Dinol 초당

  • 임상에서 가장 먼저 사용된 약제
  • 골연화를 일으킬 가능성이 크지만 과량 투여할 경우에만 일어난다. 따라서 간헐적으로 사용해야 한다.
  • 3개월 주기로 1일 400mg을 14일간복용하고 나머지 2개월반은 사용을 금하고 칼슘섭취가 부족한 사람은 칼슘을 복용케한다.



[ 새로운 bisphosphonate ]

  • 이반드로네이트 Ibandronate
      Bondronat® :Roche社, Boniva®
    • 제3세대 bisphosphonate
    • 암성 고칼슘증 치료, 경구용이나 정맥내 주사제로 사용
    • 강력한 골흡수 억제제
    • 장내 흡수율이 약 0.6%로 낮다.
    • 2.5mg/일 내복 ;경쟁력이 없어 출하되지 않음
    • 2mg 정맥주사 3개월 간격
    • 1달에 1번 복용하는 경구용 Boniva®
      • ibandronate sodium 150 mg :2005.3.28 FDA 인정
      • 본비바 150mg 정(한국로슈와 GSK)
    • 골전이암 통증에도 사용
    • 부작용: 소화장애, 설사, 구토, 위염, 치아장애, 알레르기반응, 감염등

  • 파미드로네이트 Pamidronate
      Aredia®:한국썰시바가이기, 파노린® : 한림제약

    • pyrophosphate의 유도체인 bisphosphonate로서 정맥으로 서서히 2시간 이상주사
    • 3개월에 한번씩 하루 30mg 주사하면 매일 경구 투여한 경우와 비슷한 효과

  • 졸레드로네이트 Zoledronate
      Zometa®
    • pamidronate보다 40~850배 강력하며 정맥으로 빠르게 주사할수 있다.
    • 골전이 암의 골 통증시에 사용
    • 암성 고칼슘증 , 파젯트병 치료
    • 4 mg 을 생리식염수나 5%포도당 100cc에 희석해서 15~30분이상 정맥주사
    • 연 1회 치료로 장기간 휴약기간을 갖을 가능성이 있는약제( Expert Opinion on Pharmacotherapy 2002;3:1007-1009(3))
    • Reclast (zoledronic acid) :
      • 폐경후 골다공증에 Novartis제품으로 FDA인정(2007.8.20)
      • 15분동안 5-mg 정맥주사, 1년에 1회
      • 7700명에 대한 연구에서 척추골절은 70%, 고관절골절 40%감소라고 발표
      • 고위험 환자의 새로운 골절예방에 적응증(2008.6.2)
    • 류마티스관절염의 골다공증치료에도 효과적이라고 보고
    • 발열, 근육통, 두통, 관절통, 인플루엔자 증세 호소 대부분 3일내 소실
      안과 합병증, 악성질환 사용시 신장기능 저하 등 부작용

  • 크로드로네이트 Clodronate
      Bonefos®
    • 암성 고칼슘증 치료제
    • 서서히 정맥내 주사(2시간 이상)
    • 유방암 전이 예방에도 사용


[ 비스포스포네이트와 근골격계 통증]

    식품의약기구(FDA)는 비스포스포네이트를 섭취한 환자에서 뼈, 관절, 근육의 극심한 통증을 호소할 가능성에 대해 언급하고 있다.
    비스포스포네이트를 시작한뒤 극심한 근골격계통증이 수일, 수개월, 수년후 발생할수 있으며 일부에서는 비스포스포네이트를 끊은후 증상이 완화되는 경우가 있거나 일부에서는 저서히 완화되고 불완전한 완화를 보였다고 하였다.
    비스포스포네이트에 의한 통증의 위험성 요인이나 발생빈도는 아직 잘 모른다고 하였다(FDA, 2008.17)


[ 비스포스포네이트 중단한다면?]

    폐경기 골다공증 여성에서 적절한 치료기간은 확실치 않다.
    알렌드로네이트의 최종 반감기는 골미네랄과 비슷하여 약 10.5년이라고 한다.
    알렌드로네이트나 다른 비스포스포네이트의 골효과의 일부는 치료 중지후에도 수년간 지속된다고 한다.

    캘리포니아대학의 Dennis Black교수는 1,099명 폐경기여성중 아주 낮은 골밀도환자는 제외한 다음 포사맥스를 5년간 투여하고 다음 5년간은 포사맥스나 위약을 5년간 투여한 다음 각각 골절및 골밀도의 변화를 관찰하였다.

    포사맥스를 중단한 군에서는 고관절 골밀도 2.4%, 척추골밀도 3.7% 가 감소하였지만 치료전보다는 평균치가 높게 유지되었다.
    중요한 사실은 5년후에 축척된 비척추성골절 위험성이 약을 지속한 군(19%)과 약을 끊은군(18.9%)은 비슷하다는 사실이었다.
    포사맥스를 계속 복용한 여성은 척추성 골절이 55%의 낮은 위험성을 보였다.

    이러한 결과는 많은 여성에서 알렌드로네이트를 5년 정도 중단하는것은 의의 있게 골절위험을 증가하지 않았지만 임상적으로 척추골절의 위험성이 매우 높은 여성에서는 5년이상 지속함으로서 유익할수 있을것으로 보인다.

    이상의 결과는 지속적으로 이약의 복용은 안전하다고 하였다. (JAMA 2006;296:2927-2938, 2968-2969)



[ 유방암환자와 비스포스포네이트 ]

    최근 미국임상종양학회( American Society of Clinical Oncology : ASCO)는 유방암 여성의 비스포스포네이트 사용에 관한 지침을 개정 보고하였다.

    여성에서 흔한 암은 유방암으로서 골전이가 흔하며 진행된 암환자의 상당수가 골 합병증을 유발한다.

    유방암이 뼈에 대한 효과를 줄이기 위해 미국 FDA 가 인정하고 있는 두개의 비스포스포네이드는 pamidronate 와 zoledronic acid 이다.
    이 두 비스포스포네이드는 동일한 효과가 있는것으로 보고되고 있지만 가격이 다르고(pamidronate 가 약간 싸다)투여하는 시간이 다르다.

      Pamidronate: 매 3~4주 간격, 두시간 이상 정맥 주사
      Zoledronic acid: 매 3~4주 간격 , 15분 이상 정맥주사

    임상적으로 여성에서 다음과 같은 상황에서 이들 약제 사용이 적합하다.

    • X-선 상 골전이를 보이는 여성
    • X-선에는 정상이지만 골스캔, CT와 MRI상에 골전이 증거가 있는 여성
    • 비정상 골스캔 소견이지만 X-선, CT, MRI 소견이 정상인 여성은 비스포스포네이드를 추천하지 않는다.


    비스포스포네이트 사용시 최적의 감시 지침

    • 이전부터 신장 질환 여성과 혈중 크레아치닌(creatinine)이 3.0 mg/dL 이하일때는 비스포스포네이트를 안전하게 투여할수 있다. 크레아치닌은 3.0 mg/dL이상이면 신장 손상을의미한다.
    • 정맥 주입시간은 적어도 pamidronate는 2시간 이상 , zoledronic acid는 적어도 15분 이상의 시간이 걸려서 주입해야한다.
    • FDA에 의하면 혈중 크레아치닌치는 어느 비스포스포네이드 주입전에 검사해야한다.
      칼슘, 전해질, 인산, 마그네슘, 혈색소/적혈구용적율 을 규칙적으로 감시해야 한다.


    골 손상이 이미 일어났다면 생화학적 표지자(biochemical marker)가 알려줄수 있는가?

      비스포스포네이드가 유방암 여성에 어떻게 작용하고 있는지 감시할수 있는 생화학적 표지자는 없다.



    얼마나 오랬동안 비스포스포네이트를 사용할수 있을까?

      비스포스포네이트를 얼마나 오랫동안 사용하는가는 환자의 건강과 선택에 따라 결정할수 있다. 비스포스포네이트는 여성이 정상적인 활동을 수행할수 있을때 까지 안전하게 사용할수 있다.



    비스포스네이트는 골전이를 예방하거나 늦출수 있는가?

      비스포스포네이드가 골전이를 예방할수 있는지 또는 늦출수 있는지 이에 대한 연구가 진행중이다.
      현시점에서는 다음과 같은 상태에서 임상적 시도를 할수 있을것이다.
    • 골전이를 찾을수 없는 여성
    • 유방암이 신체의 다른 부분에는 전이가 되어 있지만 골에는 전이가 되지 않은 여성
    • 골전이 위험성이 높은 유방암 여성
    (J Clin Oncol 2003;21:4042-4057)




    [ 다발골수종과 비스포스포네이트 ]

      비스포스포네이트는 다발골수종에서 골질환의 예방과 치료에 효과적이다.
      턱의 뼈괴사는 장기간 비스포스포네이트 요법시 심각한 합병증으로 인식이 증대되고 있다.
      매달 zoledronic acid 4mg을 정주해서 치료한 다발골수종환자에서 턱이나 이수술후에 뼈괴사는 1-3%였으며 대부분 암환자에서 비스포스포네이트를 구강투여 받은 골다공증환자에서 치과수술(이적출)후 뼈괴사의 위험성은 1/140,000였다고 하였다.
      다발골수종환자에서 정맥내 투여한 pamidronate 와 intravenous zoledronic acid는 골격계 합병증을 줄이는데 비슷하게 효과적이고 위약보다 우월하였다.
      Pamidronate는 턱에대한 뼈괴사 같은 합병증에 대한 좀더 많은 결과가 나올때 까지는 zoledronic acid 보다 더 선호되고 있다.
      비스포스포네이트는 완전한 반응이나 정점지속기를 얻은 환자에게는 2년후에 비스포스포네이트를 중지하기를 권하고 있다.
      반응을 얻지못하거나 2년이내 뼈질환의 위험이 있는사람에서 질환이 활성화된사람에서는 치료를 매 3개월마다 감소시킬수 있을것이라고 하였다.

      매달 정맥으로 비스포스포네이트를 투여 받고 있는 사람에서는 이적출이나 침습성 치과적 조작은 피하고 검사를 받도록하며 구강으로 3년이하 비스포스포네이트를 투여받는 사람에서는 임플란트나 기본 관리에 주의가 필요없고 3년이상 투여받은 사람에서 임플란트가 필요하면 3개월전에 중지하고 수술후에는 뼈 치유될때까지 중지해야한다고 한다(Br J Haem 2005;128:1356, Mayo Clin Proc 2006;81(8):1047-1053)



    [ 비스포스포네이트와 심방세동]

      마이애미 Jackson 기념병원의 Jennifer Miranda등은 여러 연구들을 검토한 결과 비스포스포네이트의 위장관 합병증이외에도 심장의 부작용, 즉 심방세동의 위험성이 68%에서 증가되었다고 하였으며 실제 절대적 위험성은 1~2%로 적게 경험한다는 보고도 있다고 하였다.
      그 원인은 확실치 않다고 하였다. (Oct. 27, 2008, presentation, American College of Chest Physicians annual meeting, Philadelphia )




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