편두통의 약물요법의 실제

머리가 아픈데 언제까지 약을 먹어야 합니까?
편두통으로 오래 고생하는 사람은 이와 같이 묻는 경우가 많다.

편두통 치료는 완치의 개념보다는 당뇨병, 고혈압, 관절염과 같이 조절할 수 있는 질환이라는 것을 기억해야 한다.

최근 MIDAS (Migraine Disability Assessment Scale : Neurology 1999;53(5):988-94 )에 의한 증상의 정도에 따라 약제 선택에 도움을 주고 있다.






[ 머위 : 국화과 머위속 여러해살이풀 ]

[ 초기 치료 ]

편두통의 치료는 급박하고 예방적이어야 한다.
급성치료제는 통증을 끝내고 편두통이 더이상 진행하지 않도록 하는것이다.
긴급하게 사용하는 가장 흔한 약제로는 트립트판 계열의 약제이다.


급성두통이 발생했을때 치료방법

• 아스피린, 아세트아미노펜(타이레놀)
  
• 아스피린이나 아세트아미노펜에 안정제나 혈관수축제 첨가
  Isometheptene: dichloralphenazine과 acetaminophene (Midrin^®) , migralam
  
  
• 구역, 구토시 : prochlorperazine (campazine), metoclopramide
  
• 아스피린 900mg + metoclopramide 10mg : sumatriptan보다 부작용 적다는 보고
• 아세트아미노펜/tramadol(650 mg/75 mg)
  중등도나 중증 급성 편두통치료에 위약과 비교하여 통증의 정도나 편두통과 관계된 눈부심, 큰소리공포증의 정도를 감소시켰으나 편두통과 관계되는 오심은 감소기키지 않았다 (Headache 2005;45:1317-1327).
• 비스테로이드성 소염진통제 : napoxen, anaprox
  Hydrosoluble diclofenac epolamine (DHEP)가 경증이나 중등도의 급성편두통 발작에 효과적이었다고 보고(Cephalalgia 2007;27(1):29-34)

• 에르고트 (ergot)
  경구용, 설하제(Ergomar), 좌약(Ercaf), 주사제(DHE, 흡인제(Migranal) 등이 있다.
  • 에르고트(Ergomar)
    • 호밀(rye) 보리에서 생기는 맥각에서 유래
    • 세로토닌수용체에 작용하여 평활근 수축작용이 있어 뇌혈관의 긴장도 증가
    • triptans 이 나오기 전까지 많이 사용
    • 사용법 :
      발작시 ergot 투여하면 구토가 심해질 수 있으나 30-60분이 지나면 두통 및 다른 증상이 소실된다.
      
      전신무력감, 근육통, 흉통 등 부작용이 있다.
    • 두통 초기
      - ergot : 1mg 투여, 증상 호전이 없으면 설하제 1-2mg 투여
      1 주일에 2일이상 사용할 때 반동성 두통(rebound headache) 발생 가능
      환자에게 1주일 10mg이 넘지 않도록 한다.
    • 금기 ; 심장, 간기능 장애, 임신, 심한 빈혈, 고혈압

  • 카페고트(Cafegot^®)
    caffein이나 barbiturate가 들어있어 흡수가 빠르고 효과를 증진시킨다.
    구역이 있을때는 metoclopramide 을 같이 사용

    이러한 약제는 급성기에 대증요법으로 잘 듣지 않고 심한 두통에 단기적으로 사용한다.
    

  • dihydroergotamine (DHE-45)
    피하나 근육내 주사
    오심 부작용이 적다.
    DHE의 정맥주사요법
    • sumatriptan에 반응을 하지 않은 사람에서 응급실에서 시도
    • 0.5mg(0.5ml)를 5% D/W 50ml에 10-15분간 주사
    • metoclopramide 10mg을 미리 주사하여 구역, 구토 예방
    • status migrainosus : 때론 6시간 간격으로 주사
    
    

    급성편두통시 dihydroergotamine 비경구 단독투여는 sumatriptan 이나 phenothiazines 보다 효과적이지 못하지만 항구토제와 같이 투여하면 opiates, ketorolac, valproate 만큼 효과적이어서 실제임상에서 처음 치료제로서 효과적 이라고 고려되어야 한다고 보고(Ann Emerg Med 2005 ;45(4):393-401)

  • 코스프레이 dihydroergotamine (Migranal^®)
  
  

• 트립탄(Triptans )계열 약물
  급성 편두통에 트립탄 계열중 약제 선택은 어느 한 종류가 가장 선택적인 약제라고 할수 없으며 발작 특성, 환자의 선호도, 약제의 특성(부작용, 속도등)에 따라 다르다(Neurol 2004;4:6-19).

  피부이상감각통증(CA)이 있으면 트립탄에 잘 반응을 하지 않으며 피부이상감각통증이 편두통 과정중 나중에 생기는 사람에서는 중추의 민감반응이 생기기 전에 일찍 치료를 시작해야한다.

  • 수마트립탄(Sumatriptan 한국그락소 : 이미그란^® , Imitrex^®)
    • 1993년 가장 처음 소개된 triptan
    • 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(calcitonin gene-related peptide :CGRP) 유리 감소 시켜 생기는 효과(Cephalalgia 2005;25(3):179-183)
    • 5HT₁ 수용체의 선택적 항진제이고 약효가 짧고 가격이 비싸다.
    • 정제복용시 30분에서 1시간 이내에 약효가 나타나서 2시간 지나면 효과가 떨어진다.
    • 정제, 주사, 코스프레이(맛이 견디기 힘듬) 등으로 투여
      2mg 정주시 71% 두통 소실
      100mg 구강내 투여 2시간내 86-92% 효과
      그러나 편두통 환자의 약 15%에서는 효과가 없다.
      
    • Imitrex STATdose System® : 수마트립탄 4mg이 미리 주사기에 채워진 상태로 1/4인치 주사바늘이 부착되어 있어 자가주사 가능하며 성인에서 급성 편두통시 주사(FDA인정, 2006.2.6)
    • 저린감, 열감, 일시적 두부압박감이 있다.
    • 구역,구토, 위장장애시 적합하지 않다.
    • 뇌혈관 관문(BBB)를 통과하지 않아 중추신경계 부작용이 없다.
    • 에르고타민제제 투여후 24시간동안 sumatriptan 을 투여할수 없기때문에 일차약으로 선택
    • 급성편두통시 수마트립탄 50mg(encapsulated)과 naproxen sodium 500 mg 병용투여가 각각 단독투여보다 통증효과가 우월하고 부작용에는 차이가 없었다고 보고(Headache 2005;45:983-991)
    • Trexima(sumatriptan 85 mg + naproxen sodium 500 mg)
      급성편두통시 처음 용량으로 효과가 없으면 두시간후에 이차로 투여하였으며 단한번 용량으로 70%에서 효과(2007.1.30. current issue of Mayo Clinic Proceedings)
      .

  • 리자트립탄(Rizatriptan :Maxalt^®, Merck & Co)
    5-hydroxytryptophan(1B/1D )수용체의 선택적 길항제
    5, 10mg 정제
    
  • 일레트립탄(Eletriptan :Relpax^® Pfizer)
    뇌동맥 수축에 고도의 선택적 5-HT_1B/1D 수용체 항진제
    급성편두통 치료
    
    
  • 앨모트립탄(Almotriptan :Axert^®, Almirall-Prodespharma/ Pharmacia and Upjohn)
    6.25 , 12.5 mg 정제, 반감기 3-4시간

    코스프레이, 좌약, 또는 주사가 10대에서는 더 적합할수 있다(Cephalalgia 2004;24:288-292)

  • 졸미트립탄(Zolmitriptan :Zomig^®, Zeneca Pharmaceuticals 조믹정)
    물없이 먹는 약제로서 2.5mg 투여시 한시간 정도에 효과
    코스프레이가 효과적(Neurology 2003 Oct 28;61(8 Suppl 4):S31-4)
    조미그 코스레이(5mg) 사용후 심한 부작용 0.1%(이중 심한 3례는 구역, 현기증, 협심증), 맛 감각 이상이나 이상감각등은 약 4% 였으며 시간이 경과함에 따라 감소
    치료효과는 첫 2시간후에 통증없어지는것은 53.8%
    고혈압, 허혈성심질환등은 금기(Headache 2005;45:1-7)

  • 나라트립탄( Naratriptan :Amerge^®, Glaxo Wellcome)
    1 ~ 2.5 mg 정제, 반감기 6시간

  • 프로바트립탄(Frovatriptan : Frova^® :Elan社)
    • 미국 FDA가 급성 편두통 치료제로 승인
    • 세로토닌 수용체인 5HT_1B와 5HT_1D에 대한 강한 친화력을 가진 세로토닌 수용체에 작용
    • 작용기전은 대뇌 외부와 내부에 작용에서 편두통 발생시에 대뇌 내외부에 분포한 혈관의 과도한 확장을 억제하는 것으로 추정
    • 프로바 2.5mg정의 반감기는 26시간으로 길다.
    • 생리시 발생하는 편두통에 효과적
    • 가장 흔한 부작용: 현기증, 지각 이상, 두통, 구갈, 피로, 홍조, 냉온감, 흉통등
    
    

• 마약진통제 : codein, hydrocodone, demerol
  
  일반 약제에 듣지 않는 경우에 사용, 엄격한 제한이 필요

• 안정제 : chlorpromazine, prochlorperazine, haloperidol,
  
  droperidol, 도파민 길항제
• Valproate sodium
  100ml 생리식염수에 valproate sodium 300mg 희석 정맥주사, 급성기에 효과(Headache 2000;40:720-723)

• Phenazone
  1000mg이 급성편두통에 효과적이라고 보고(Cephalalgia 2004;24:888-893)
• 부신피질 호르몬 : 잘 듣지 않는 경우 사용 -- prednisolone
• lidocaine 비강점적
  4% lidocaine 0.5ml 비강내 점적(sphenopalatine ganglion )- 45도 후굴, 30도 측굴
• 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP) 수용체 길항제
  • 편두통 발작시 주요 감각신경인 삼차신경이 활성화돼 CGRP를 방출하고, CGRP는 뇌의 혈관을 확장하여 통증을 유발한다고 하며, CGRP 수용체를 차단하는 물질(BIBN 4096 BS)의 투여로 효과가 있었다고 보고(NEJM 2004;350:1073-1075)
  • Telcagepant (Merck & Co. Inc.) : 제3상 임상실험중, telcagepant 300 mg 이 zolmitriptan 5mg과 비슷(American Headache Society (AHS) 50th Annual Scientific Meeting: Abstract OR 17. Presented June 27, 2008)
  • 혈관수축이 없어 심혈관계 질환이 있는 급성편두통 환자에 장점
  
  
  

  **** 편두통 치료 약제의 코 투여

  편두통 치료약제중 비강을 통해 투여할수 있는 약제는 dihydroergotamine, sumatriptan, zolmitriptan등이다.
  코를 통해 투여된 약제는 코의 혈관이 많이 분포된 점막에서 흡수되어 대사가 되지않은 상태로 중추신경계 빨리 들어가게 된다.
  구강을 통해 위장관에 흡수되어 작용하는것보다 작용발현이 빠르고 비침습적 투여로 환자가 받아들일 수 있고 극심한 오심이나 구토가 있을때에도 환자가 약을 받아들일수 있고 유해한 측면에서도 보다 낫다고 할수 있다( Headache 2006;46 Suppl 4:S192-201).
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  [ 용머리 : 꿀풀과, 여러해살이풀 ]
  
  
  
  

  [ 예방 요법 ]

  편두통을 예방하는 목적은 다음과 같다.

  • 편두통의 발작 빈도, 정도, 기간을 줄인다.
  • 급성발작을 치료에 대한 반응을 좋게 한다.
  • 가끔 발생하는 편두통이 만성 매일두통으로 발전하는 것을 저지
  • 병발하는 장애 치료
  
  

  편두통 예방치료 시작의 지침

  • 한달에 3일이상 장애가 있으면서 한달에 두번이상의 편두통 빈도
  • 환자의 의견으로 매일 일과에 방해를 줄정도의 반복성 편두통
  • 급성 약물요법이 금기거나 견딜수 없고 효과적이지 못할때
    (National Headache Foundation)
  
  

  편두통을 예방하기 위해서 여러 약제가 이용된다.
  트립탄 계통의 약제는 부분 진통을 일으키며 베타차단제, 칼슘차단제, 항경련제 등과 최근 혈압강하제중 안지오텐신 전환효소 억제제(ACE inhibitors)에 대한 보고도 있다.

  편두통치료의 예방약제로서 첫번째 선택은 베타차단제, flunarizine, valproic acid , topiramate와 amitriptyline (미국)이고 효과가 적고 근거가 미약한 두번째 선택하는 약제로는 venlafaxine, gabapentin, naproxen, 머위뿌리, 비타민 B(2) 과 마그네슘등이라고 하는 사람도 있다(Expert Opin Pharmacother 2008;9(15):2565-2573)

  • 비스테로이드성 진통소염제 : 소량의 아스피린과 ibuprofen, naproxen
  • 베타차단제
    • 편두통 예방에 가장 흔히 사용하는 약제
    • propranolol(Inderal^®) : 20-30mg/1일 2회 p.o
    • timolol(Blocadren^®) : 두통발작 횟수 31% 감소, 기관지 천식 환자에 조심
    • pindolol : 10mg/일
    • metoprolol( Lopressor^®)
    • nadolol
    • atenolol(Tenormin^®)
    • 이들 약제는 혈당치에 영향을 주며 심장, 신장, 간, 폐(천식) 질환 환자에서는 주의
    • 불면증으로 편두통이 악화될수도 있다.

  • 삼환계 항우울제
    • amitriptyline : 5-10mg 시작 , nortriptyline, protriptyline, doxepin
    • 부작용: 변비, 구갈, 저혈압, 빈맥, 소변저류, 성기능 장애, 체중증가
      
      5HT의 재흡수 차단한다고 하나 확실치 않음

  • Lithium : 항우울제
  • 항경련제 :
    • Divalproex (Depakote^®) Abott사
      최근 많이 관심을 갖는약제
      편두통에 4시간 정도 효과
      50%이상 발작 예방, 250mg 하루 2번, 임산부 사용금지
    • Topiramate(Topamax^® : 토파맥스- 한국얀센)
      • 항간질제로서 FDA인정 예방제
      • Thomas Jefferson 대학병원의 487명 편두통 환자에 대한 연구에서 Topiramate를 한달 동안 투여하여 편두통이 50% 감소된 경우를 관찰한 결과 하루 50mg을 투여한 군에서는 35.9%, 100mg을 투여한 군 에서는 54%였고, 200mg을 투여한 군은 52.3%, 위약군에서는 22.6%였다고 하였다. 이러한 결과는 Topiramate를 하루 100mg이나 200mg을 투여하면 편두통을 예방하는데 도움이 될수 있다고 하였다(Arch Neurol 2004;61:490-495).
      • Topiramate를 하루 100mg(bid)을 투여하여 일상활동과 삶의 질이 향상되었다고 보고 (Headache 2005;45:1023-1030)
      • 소아에서도 편두통 예방에 효과적이라고 보고(Headache 2005;45:1304-1312)
      • 만성 편두통 환자에게 valporate 750 mg/일이나 topiramate 75 mg/일을 투여하여 효과적으로 조절할수 있어 한쪽 치료에 내성이 생기면 다른쪽을 선택할수 있을것이라고 보고(Clin Neuropharmacol 2005;28(6):277-279)

      • 발작적 편두통의 치료에 효과적이며 만성편두통의 예방에 매우 효과적이라고 보고(American Academy of Neurology 59th Annual Meeting; April 28-May 5, 2007; Boston, Massachusetts. Abstract S25.006)

    • Gabapentin(뉴론틴^®)
      대량 사용시 효과라고 보고(Headache 2001;41:119-128)
    • Oxcarbazepine (Trileptal^®)
      • 1200 mg/일
      • 항경련제로서 sodium channel blocker( American Academy of Neurology 57th Annual Meeting; April 9-16, 2005; Miami Beach, Florida. Abstract P05.152)
      • Thomas Jefferson 대학의 Silberstein연구팀은 항경련제의 편두통 예방효과를 비교 관찰한 결과 GABA와 관계되는 topiramate, divalproex 와 gabapentin은 편두통 예방효과가 있었으나 GABA의 활성과는 관계없는 oxcarbazepine 은 편두통의 에방효과가 없었다고 보고 (Neurology 2008;70:548-555)
    • Levetiracetam
      작용기전은 확실치 않으나 신경원형(neuronal-type)칼슘통로 억제작용이 있다고 하며 전조증세가 있는 편두통에 효과적이라고 보고(Clin Neuropharmacol 2006;29(6):338-342)

  • Clonidine(Catapres^®)
    알파차단제로서 베타차단제보다는 효과적이지는 못하지만 음식과 관계되는 편두통에 특별히 도움이 될수 있을것 같다고 한다(Cephalalgia 2002;22:491-512).

  • 칼슘길항제 : 혈관벽 평활근 내로 칼슘의 진입을 차단
    혈관수축을 예방하는 효과
    
    • flunarizine (상품명 : 한국얀센, 시베리움^®, 경동: 헤다크^® ) 10mg/일
      잠자기전 1정 효과에 대하여 부정적인 보고도 있다.
      유럽에서는 인정받으나 미국에서는 공인되지 못하고 있다.
      변비, 기립성저혈압, 체중증가 등 부작용
      
    • lomerizine hydrochloride(Migis, Terranas) : 일본에서 많이 사용
    • verapamil : 예방약제로 알려져 있지만 잘 사용 안함, 군발두통에 효과
    • diltiazem
    • nimodipine

  • 선택적 세로토닌 재흡수 억제제
    • Fluoxetine(Prozac^®) : 소아에서 tolerable
    • Venlafaxine (Effexor ^®)

  • 에르고트 알카로이드 제제
  • Methysergide(Sansert^®)
    • 현재는 체중증가, 다리통증, 후복강섬유화로 사용제한
    • 4-6개월 사용후 1개월 끊을 것, 빈도 14-30% 감소
    • 카나다에서 사용
    • 일단 통증이 시작된후에는 효과 없음

  • 세로토닌과 히스타민 길항제 :
    cycloheptadine (Periactin)
    성인보다 소아에 이용
    천식 발작시에는 사용하지 말것

  • 안지오텐신 전환효소 억제제(ACE inhibitors )
    lisinopril, 그러나 임산부에서 주의
  • 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB)
    Candesartan 보고가 있음(JAMA 2003;289:65-69)
  • 마그네슘(magnesium oxide 또는 magnesium sulphate)
    250~400mg/일, 하루 2번
    임상실험으로 이용
    Magnesium hydroxide는 추천하지 않음

  • 리보플라빈(비타민 B2)
    400mg을 3개월 , 그러나 부작용 주의(Neurology 1998;50:466-470)
  • 보조효소 Q10(CoQ10)
    CoQ10를 (3 x 100 mg/일)투여하여 비교한 결과 예방효과 있다고 보고(Neurology 2005;64(4):713-715)
  • 메라토닌
    34명에게 메라토닌 (3 mg, 취침전 30분)을 4개월 투여한뒤 두통 50% 감소는 78%, 25%에서는 두통이 없었다고 처음 보고하였으며 앞으로 더 많은 연구 필요(Neurology 2004;63:757)
  • Tizanidine( Zanaflex ) : 근육이완작용(Headache 2002;42:470-482)
  • 보톡스 주사
    • 예방에 효과적이라고 보고 (Headache 2000; 40: 445-450, Ann Pharmacother 2005;39(12):2081-5)
    • 그러나 Munster대학의 Stefan Evers교수는 보톡스를 편두통 예방목적으로 투여하여 보톡스 투여군에서 30%, 대조군에서는 25%정도 감소되어 의의가 없었다고 보고 (Cephalgia 2004;24:838-843(6))
  
  
  
  
  
  
  
  
  [ 빈카마이너: Vinca minor L, 협죽도과 상록덩굴성 숙근초 ]
  
  
  
  
  [ 노인 편두통 환자 치료시 주의점 ]
  트립탄이나 에르고타민은 혈관수축제이다.
  조절되 않은 고혈압이나 대뇌, 관상동맥, 말초혈관질환 증거가 있는 노인환자에서는 사용하지 않아야 한다. 그러나 유의한 혈관질환이 없는 사람에서는 안전하다고 한다.
  칼슘통로차단제, 베타차단제, 항경련제, 항우울제, 비스테로이드성 진통소염제등과 같은 예방약제는 노인에서 적은 용량에서도 효과적이다.
  
  
  
  

  [ 편두통시 이질통증의 치료 ]

  편두통시 통증이 없는 자극에 의한 이질통증치료에 대한 트립탄 투여는 TNC 신경원의 민감화를 차단할수 없어 통증을 완화시키지 못한다.
  Burstein등은 cyclooxygenase가 중추삼차혈관신경원을 차단할수 있는지에 대한 연구에서 수마트립탄은 아무도 이질통이 소실되지 않았고 ketorolac 투여군에서는 74%에서 통증과 이질통의 호전이 있었다고 하였다.
  Dihydroergotamine (DHE)는 중추민감화 유도를 차단하는 효과가 있었다고 보고 (American Academy of Neurology 57th Annual Meeting; April 9-16, 2005; Miami Beach, Florida. Abstract S19.004).
  
  
  
  

  [ 생리시 편두통 ]

  생리 편두통은 생리시작 2일전 부터 생리시작 3일후까지 5일간의 순수한 생리편두통과 전조증세가 없이 생리와 연관된 편두통으로 나뉜다.
  치료는 일반적 편두통과 비슷하지만 예방치료는 효과가 비교적 적다(Cephalalgia 1997;17 Suppl 20:35-8).

  생리전이나 도중에 에스로젠보충이 효과적이라는 보고가 있는데 이는 생리전 에스트로젠의 자연적 감소가 편두통을 유발할수 있다는 이론에 근거를 둔것이다.
  지속적인 bromocriptine요법은 효과가 있다는 보고도 있지만 확실치 않다(Neurology 1997;48:101-102).

  작용기간이 긴 트립트판인 나라트립탄이나 프로바트립탄도 효과가 있다는 보고도 있다.

  1. 예방요법
     • 생리전 3일동안 Aspirin, Naproxen , Motrin 등 소량 투여
     • Bromocriptine(2.5mg tid): 약 25%에서 두통 감소(Neurology 1997;48:101-102)
     • Ponstel : 1주일 이상 사용하지 않을것
     • Diamox(250 mg ,하루 2번) : 생리전 3~4일
     • 마그네슘(300mg/일): 효과가 있다는 보고가 있음(Headache 1991;5:298-301 )
     • 에스트로젠 팻취(100 ug) : 도움이 될수 있다고도 함(Proc 10th Migraine Trust Symp 1994:129-152 )

  2. 불완전한 요법
     • Acetaminophen + aspirin + caffeine(Clin Ther 1999;21:475-71)
     • Triptans
       • 수마트립탄: 정제는 효과가 적으나 피하로 주사시 효과적 (Obstet Gynecol 1995;82:769-772 )
       • 리자트립탄: 70%에서 효과적(Obstet Gynecol 2000;96:237-242)
       • Frovatriptan을 2.5mg 하루 2번 투여하여 편두통 발생빈도가 위약군(67%)이나 1번 투여군(52%)에 비해 41%로 낮았다고 보고(Neurology 2004;63:202-203, 261-269)
  
  
  

  [ 극심한 편두통의 응급치료 ]

  1. 마약제는 될 수 있는대로 사용하지 말 것
     
  2. 처음 metoclopramide 10mg을 I.V로 1-2분간 주사 후
     
  3. dihydroergotamine (DHE) 0.5-1mg I.V
     
  4. 통증경감과 부작용을 관찰
     
  5. 계속 아플 때 1시간 후에 DHE 반복주사 첫 3시간에 3mg까지

     3일동안 8시간마다 0.5-2mg 반복투여
     metoclopramide 10-20mg을 4시간 간격으로 투여

  6. 수면을 위해 triazolam 0.125-0.25mg 구강투여
  
  
  
  

  ** 여러 가지 약물요법이나 운동요법이나 다른 치료요법으로 효과가 없거나 편두통으로 고생하 는 두통환자는 신경차단 치료요법을 시도해볼수 있으며 통증의 빈도, 강도 및 약물 투여량 정도가 감소되고 통증 조절 효과를 볼수있는 경우가 많다.
  
  

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